- 지방조직 침투해 리지스틴 분비하는 특이적인 단핵구, 인간 혈액에서 발견
- 비만 → 지방조직·근육·간 2-AG 누적량↑ → 2중-양성 단핵구 침투↑ → 염증인자 리지스틴 분비 → 조직 미토콘드리아 손상↑ → 인슐린 저항성↑ → 당뇨병 발생

[그림] 정상 지방조직 및 비만 지방조직의 차이. 비만 시 지방조직에는 엔도카나비노이드 물질 ‘2-AG’가 누적됨.
이로 인해 수용체 CB1을 가진 단핵구가 침투한 뒤 고농도 리지스틴을 분비하여 심각한 염증반응을 야기하고,
그 결과 인슐린 저항성을 증가시켜 당뇨병을 유발함.

  염증 유발물질 ‘리지스틴’이 동물 뿐 아니라 인간에서도 당뇨병을 유발한다는 사실이 밝혀졌다. 특정 단핵구가 비만상태의 지방조직에 침투해 리지스틴을 분비함으로써 인슐린 저항성을 높이는 당뇨병 기전을 국내 연구진이 최초로 규명했다. 이는 당뇨병 조절의 새로운 해법이 될 것으로 기대된다. 

  서울대병원 순환기내과 김효수 교수팀(양한모 교수, 김준오 연구교수)이 다양한 세포분석을 통해 리지스틴 분비 기능과 CB1 수용체를 동시에 가진 인간 단핵구세포를 발견하고, 이 세포가 비만으로 인한 당뇨병 발병에 핵심 역할을 한다는 사실을 인간화 생쥐모델을 통해 증명해 15일 발표했다.

  ‘리지스틴’은 인간의 단핵구에서 분비되는 사이토카인으로서 만성염증을 유발한다고 알려졌다. 생쥐의 경우 리지스틴이 지방세포에서 분비되며 비만으로 인한 당뇨병을 유발한다고 보고됐는데, 아직 이 물질과 인간 당뇨병 발병의 인과관계는 명확하게 알려진 바 없었다.

  연구팀이 인간 단핵구세포를 분석한 결과, 일부 단핵구는 엔도카나비노이드 시스템*의 핵심요소인 CB1 수용체와 리지스틴 분비 능력을 동시에 갖고 있는 ‘CB1/리지스틴 2중-양성’ 세포였다. 이 단핵구가 가진 CB1 수용체가 엔도카나비노이드 물질(2-AG)과 결합하면 세포 내 신호전달체계(p38/SP1)가 활성화되며 리지스틴이 방출됐다.

*엔도카나비노이드 시스템(Endocannabinoid System, ECS): 신경전달물질인 엔도카나비노이드(2-AG)와 CB1 수용체의 결합으로 작동하는 이 시스템은 행복감이나 식욕증진 등을 유도하는 것으로 알려졌다. 예를 들어 규칙적인 운동을 한 후, 뇌에서 엔도카나비노이드가 분비되어 이 시스템이 활성화되면서 웰빙 센스를 느끼고 식욕이 올라가는 기전이 작동한다. 이를 유발하는 또 다른 대표 물질은 ‘마리화나’로, 이를 흡인하면 행복감과 식욕이 증가하는 것이 바로 이 기전이 작동하기 때문이다. 본 연구에서는 엔도카나비노이드 체계가 비만, 당뇨병 등 대사질환 발병에 기여한다는 점에 주목했다.

[그림]  CB1-리지스틴 2중-양성 단핵구 해부도. 이 단핵구가 2-AG를 만나면 P38/SP1 신호전달체계를 통해서 리지스틴이 발현함. 이 단핵구는 비만상태에서 간, 근육, 지방조직에 누적된 2-AG에 침윤하고 이후 리지스틴을 대량 방출하여 염증으로 인한 조직 손상을 일으킴. 이로써 인슐린 저항성이 증가하고 당뇨병이 발병.

  특히 이 단핵구는 2-AG와 결합하는 ‘CB1 수용체’를 보유하기에 2-AG가 누적된 조직에 침투할 수 있었는데, 침투한 후에는 리지스틴을 고농도로 분비하여 해당 부위에 염증을 유발한다는 사실이 세포분석을 통해 확인됐다.

  이 단핵구가 실제로 인간 당뇨병 발병에 미치는 영향을 검증하기 위해 연구팀은 인간화 생쥐 모델을 대상으로 분석을 실시했다.

  골수 이식을 통해서 인간 단핵구를 가진 생쥐 및 유전자 조작을 통해 인간 리지스틴이 발현되는 생쥐를 대상으로 8주간 고칼로리 음식을 투여한 후, 인슐린이 작용하는 3대 목표장기인 근육·간·지방조직에서 ▲2-AG 수준 ▲CB1 농도 ▲리지스틴 농도 ▲인슐린 작용 등을 측정했다.

  그 결과, 고칼로리식이를 섭취한 인간화 생쥐는 근육·간·지방조직의 2-AG 양이 증가한 것으로 나타났다. 이로 인해 CB1 수용체를 가진 2중-양성 단핵구가 많이 침투하여 리지스틴을 분비했고, 이로 인해 목표장기의 세포내 미토콘드리아 구조가 파괴되고 그 기능이 떨어져 인슐린의 작용이 감퇴하는 인슐린 저항성이 나타났다.

  이 결과를 바탕으로 연구팀은 엔도카나비노이드 시스템과 연결된 2중-양성 단핵구세포가 말초혈액을 순환하다가 2-AG가 많이 누적된 목표장기에 침투해 리지스틴을 분비하고, 미토콘드리아를 파괴해 인슐린 저항성과 당뇨병을 유발함을 증명함으로써, 인간에서 비만으로 인한 당뇨병의 발생기전을 새로이 규명했다고 강조했다.

[그림] 생쥐와 인간의 리지스틴 생리 차이. 
생쥐에서는 지방세포에서 분비된 리지스틴이 혈액을 타고 떠돌다가 목표장기에 도달해 인슐린 저항성을 유발함.

반면 인간에서는 리지스틴을 함유한 단핵구세포가 혈액을 타고 떠돌다가 2-AG가 누적된 목표장기에 도달한 뒤,
리지스틴을 분비하여 염증을 유발하고 그 결과 당뇨병이 발생됨.

  한편, 엔도카나비노이드 수용체 차단제(SR141716)를 투여해 2-AG와 CB1 수용체의 결합을 차단한 생쥐는 고칼로리식이 섭취 후에도 인슐린 저항성이 높아지지 않는 것으로 나타났다. 특히 SR141716 투여 후에는 고칼로리식이로 인해 증가한 2중-양성 단핵구의 침투가 차단됐으며, 그 결과 지방조직에서 리지스틴 농도가 낮아지고 염증이 가라앉는 양상이 관찰됐다.

  연구팀은 이 결과가 인슐린 저항성을 조절하고 당뇨병을 예방하는 새로운 치료제 개발의 가능성을 보여준다고 설명했다.

  김효수 교수는 “인간의 말초혈액을 순환하는 단핵구의 20%는 CB1-리지스틴 2중-양성 세포로, 우리가 비만해졌을 때 대사질환을 야기하는 핵심 행동대원임을 연구를 통해 발견했다”며 “이번 연구를 통해 확인된 인간 당뇨병 발병 기전을 바탕으로, 엔도카나비노이드 수용체를 차단하여 비만에 의한 당뇨병을 예방하는 새로운 치료제 개발 가능성을 타진할 수 있었다”고 말했다.

  이번 연구는 보건복지부 연구중심병원 프로젝트 지원으로 이뤄졌으며, 연구 결과는 국제 학술지 사이언스의 자매지인 ‘RESEARCH(리서치, IF;11.0)’ 온라인판 최신호에 게재됐다.

  한편, 연구팀은 리지스틴과 그 수용체인 캡1 단백질의 상호결합을 억제함으로써 염증현상을 완화시키는 ‘리지스틴 차단’ 항체를 개발하였고, 이를 바탕으로 현재 대사질환·염증성장질환 등에 대한 신치료제를 개발하는 데 집중하고 있다.

[사진 왼쪽부터] 순환기내과 김효수·양한모 교수, 김준오 연구교수